FARMAKOPOR

               Farmakofor merupakan deskripsi abstrak dari fitur molekul yang penting untuk rekognisi molekul ligan berdasarkan fungsi makromolekul biologisnya. Menurut (IUPAC), framakofor merupakan ensembel fitur sterik dan elektronik yang diperlukan untuk memastikan interaksi supramolekuler interaksi yang optimal dengan struktur biologis target yang spesifik dan untuk memicu atau memblok respon biologisnya. Farmakofor tidak merepresentasikan kondisi nyata molekul atau asosiasi gugus fungsional secara nyata, namun merupakan konsep abstrak yang berhubungan dengan kapasitas interaksi molekuler secara umum dari kelompok senyawa berkaitan dengan struktur targetnya. Farmakofor dapat didefinisikan sebagai denominator umum terbesar yang ditunjukan oleh set molekul yang aktif. Definisi ini menghilangkan kesalahan yang sering ditemukan pada literatur kimia medisinal yang mengandung penamaan farmakofor fungsional kimia sederhana seperti guanidin, sulfonamida atau dihidroimidazol (bentuk imidazolin), atau tipikal struktural skeleton seperti flavon, fenotiazin, prostaglandin atau steroid.

                     Metode Pharmacophore adalah Metode molekuler dan keragaman yang relevan dengan interaksi reseptor obat yang diperlukan untuk banyak aplikasi desain obat yang dipasang oleh komputer (CADD). Bahkan, peningkatan penggunaan kimia kombinatorial dan skrining highthroughput dalam penelitian penemuan obat farmasi membutuhkan metode untuk desain dan analisis yang mampu menangani sejumlah besar struktur dengan cepat, seringkali dengan fleksibilitas konformasi yang relatif tinggi. Persyaratan desain dan analisis ini mendorong kami untuk memperluas pekerjaan kami sebelumnya menggunakan 3-point pharmacophores2,3 untuk penggunaan farmakofor 4-point dan juga untuk pengembangan metode yang secara internal referensi kesamaan / keragaman ukuran relatif terhadap fitur khusus .

A.   Preprasi Ligan

         Preparasi Ligan. Struktrur 2D dari struktur gendarusin A, gendarusin B, gendarusin C, gendarusin D dan gendarusin E digambarkan pada program ChemBioDraw Ultra 11.0, terdapat berbagai macam template struktur pada program tersebut, misalnya : template cincin aromatis, cincin siklik, ikatan rangkap, dll., sehingga memudahkan peneliti untuk menggambar struktur-struktur yang diinginkan.  Masing-masing struktur diatas kemudian dijadikan bentuk 3D menggunakan program ChemBio3D Ultra 11.0. Program ini dapat digunakan untuk melihat bentuk sterokimia senyawa dan mengatur bentuk senyawa yang paling stabil dengan cara meminimalkan energi, seperti MM2, MM3, MMFF94, OPLS dll., tetapi yang sering digunakan adalah metode MMFF94 (Allinger, 2010). Setelah memeroleh bentuk stereokimia senyawa dan bentuk yang paling stabil, maka struktur tersebut disimpan dalam bentuk file SYBYL.mol2, karena dalam bentuk file inilah yang dapat dibaca program Molegro Virtual Docker dan digunakan untuk proses docking.

B.   Penentuan Sifat Kimia-Fisika Ligan

        Mengetahui apakah senyawa mampu menembus membran biologis dan mempunyai permeabilitas yang baik, senyawa harus memenuhi hukum lima dari Lipinski (Lipinski, 1997). Untuk itu, perlu dilakukan penentuan sifat kimia-fisika senyawa menggunakan program ChemBioDraw Ultra 11.0. 

Parameter sifat kimia-fisika yang ditentukan adalah nilai log koefisien partisi oktanol-air (logP), dan Calculated logP (ClogP) yang mempresentasikan sifat lipofilik, Molar Refracticity (MR) dan Calculated MR (CMR), yang mempresentasikan sifat sterik, dan berat molekul (BM)

C.   Docking analisa farmakopor

            Docking dan Analisis Asam Amino. Docking dan analisis asam amino dapat dilakukan menggunakan program Molegro Virtual Docker, dan semua tahapan menggunakan bentuk gambaran 3D. Ada beberapa langkah proses docking, yaitu: (1). Mengunduh reseptor dari situs Protein Data Bank. Reseptor yang diunduh harus mengandung ligan. (2). Menambahkan atom H pada reseptor (karena reseptor yang diunduh dihilangkan) dan memperbaiki protein reseptor yang diunduh, apabila ada kesalahan/kekurangan asam-asam amino yang ada. Tahap ini biasanya dilakukan secara otomatis oleh program komputer. (3). Deteksi posisi pada reseptor, tempat obat akan terikat (berinteraksi). Tempat tersebut berupa lubang-lubang (cavities) pada struktur reseptor. (4). Meletakkan struktur 3D senyawa ke dalam lubang terpilih. Ada beberapa cara untuk meletakkan struktur senyawa dalam lubang, dalam program Molegro Virtual Docker dilakukan dengan cara “allign” yaitu menempelkan tiga atom senyawa ke tiga atom yang sama pada ligan yang ada pada reseptor. Atom yang terpilih umumnya adalah atomatom pada gugus farmakofor. (5). Melihat gambaran (view) posisi senyawa dalam lubang reseptor (cavities). Ada beberapa gambaran untuk melihat lingkungan senyawa, antara lain: gambaran hidrofobik, itu untuk melihat lingkungan hidrofobik senyawa, gambaran elektronik, untuk melihat lingkungan elektronik senyawa, dan gambaran ikatan H senyawa dan reseptor. Asam-asam amino yang terlibat pada proses interaksi obat-reseptor dan gugus-gugus farmakofor dapat dilihat dari gambaran ikatan H senyawa dan reseptor. (6). Melakukan docking senyawa pada reseptor, yang dilakukan secara otomatis dengan program Molegro Virtual Docker. Hal yang perlu diperhatikan dalam proses ini adalah pemilihan senyawa yang didocking dan cavity tempat obat akan berinteraksi. Parameter yang diukur dalam proses doking adalah nilai energi yang terlibat, berupa MolDock Score, Rerank Score, dan Hbond, serta nilai RMSD (Root Mean Square Deviation). Untuk mengukur kekuatan ikatan obat-reseptor, parameter yang sering digunakan adalah nilai Rerank Score (Manual Molegro Virtual Docker, 2010).

1. Apakah fungsi farmakopor ?
2/ apakah setiap senyawa memiliki farmakopor yang sama ?
3. Bagaimana cara identifikasi Farmakopor ?
4.  sebutkan faktor yang dapat mempengaruhi identifikasi farmakoper ?

DAFTAR PUSTAKA

1.    Allinger NL, 2010, Molecular Structure Understanding Steric and Electronic Effects from Molecular Mechanics, Hoboken : John Wilwy & Sons, Inc., 51, 311-312

2.    FL, Williamson G, 2009. The C-glycosyl flavonoid, aspalathin, is absorbed, methylated and glucuronidated intact in humans. Mol. Nutr. Food Res. Vol. 53, p. 1104 – 1111

3.    Istyastono EP, 2011. Peran Komputer dalam Penemuan Obat. http://www.komputasi.lipi.go.id/utama.cgi?cetaka rtikel&1324087835 diakses pada tanggal  27 Januari 2014

4.    Lipinski CA, Lombardo F, Dominy BW,Feeney PJ. 1997. Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings. Adv. Drug Deliv. Rev. 23, 3-25. Manual Molegro Virtual Docker, 2010