ARTHEROSKELROSI DAB ANTIHIPERLIPIDEMIA

          Aterosklerosis didefinisikan oleh Ross (1999b) sebagai pengerasan dan penyempitan arteri secara progresif akibat timbunan lemak dengan disertai peradangan. Pengerasan arteri ini disebabkan oleh adanya pusat nekrosis yang berisi sel-sel busa, sisa-sisa seluler, kolesterol kristal, kalsium, dan dikelilingi oleh kapsula fibrosa (fibrous cap) yang berisi sel-sel otot polos, makrofag, sel busa, limfosit, kolagen, elastin, proteoglikan, dan neovaskulerisasi.

ARTHEROSKELROSI DAB ANTIHIPERLIPIDEMIA

ARTEROSKLEROSIS

          Aterosklerosis didefinisikan oleh Ross (1999b) sebagai pengerasan dan penyempitan arteri secara progresif akibat timbunan lemak dengan disertai peradangan. Pengerasan arteri ini disebabkan oleh adanya pusat nekrosis yang berisi sel-sel busa, sisa-sisa seluler, kolesterol kristal, kalsium, dan dikelilingi oleh kapsula fibrosa (fibrous cap) yang berisi sel-sel otot polos, makrofag, sel busa, limfosit, kolagen, elastin, proteoglikan, dan neovaskulerisasi

A.   Mekanisme aterosklerosis.

    Pada intinya, mekanisme aterosklerosis menjelaskan proses terjadinya dan berkembangnya lesi aterosklerosis sampai timbul komplikasi dan kematian. Menurut Hansson (2009), aterosklerosis bermula dari akumulasi LDL, pengaktifan endotelium, serta perekrutan sel-T dan monosit.  Monosit mengalami diferensiasi menjadi makrofag agar dapat melakukan fagositosis lipoprotein termodifikasi dan berkembang menjadi sel busa. Sel-T bertugas mengenal adanya antigen lokal, kemudian mengundang respons sel Helper-1 agar terlibat dalam peradangan lokal dan pertumbuhan lesi aterosklerosis. Sejalan dengan itu sinyal yang bersifat anti-peradangan muncul, sehingga terjadi pengaturan sistem kekebalan. Aktivasi peradangan secara intensif mengakibatkan terjadinya komplikasi berupa proteolisis lokal, kerusakan plak, formasi trombus, iskhemia, dan infark.   

B.   Hipotesis Arteroskleresis

Hipotesis aterosklerosis seperti teori lipid, teori peradangan, teori kepekaan mesenkim, teori perlukaan, ataupun disfungsi endotel. Teori-teori ini menghasilkan beberapa hipotesis, tentang timbulnya plak aterosklerosis dan komplikasinya. Williams & Tabas (1995) menjelaskan bahwa pengembangan hipotesis ini umumnya berdasarkan pada temuan komponen plak aterosklerosis seperti komponen seluler (sel otot polos, makrofag, lekosit), komponen jaringan matriks (elastin dan kolagen), komponen lipid (kolesterol, intra dan ektraseluler lipid), dan komponen kalsifikasi. Adapun hipotesis yang sering digunakan untuk menjelaskan mekanisme aterosklerosis meliputi hipotesis disfungsi endotelium, hipotesis respon peradangan kronis, hipotesis migrasi sel otot polos (dari media ke intima), hipotesis proliferasi sel otot polos (dalam rangka menghasilkan matriks elastin dan kolagen pada intima), serta hipotesis terjadinya akumulasi lipid.  Berdasarkan hipotesis proliferasi sel otot polos, growth factor, cytokines, vasoaktif, prostaglandins, leukotrienes, dan matriks ekstraseluler yang ikut memengaruhi aktivitas sel-sel otot polos. Berdasarkan teori disfungsi endotel (Gambar 4), dijelaskan bahwa hiperlipidemia, toksin, hipertensi, merokok, faktor hemodinamik, reaksi imun, dan virus menyebabkan perlukaan pada sel endotel, sehingga sel endotel melepaskan cytokines seperti Interluekin1 (IL-1), MCP-1, dan M-CSF untuk memicu adesi monosit pada endotel bermigrasi sebagai makrofag pada tunika intima, dan melakukan fagositosis LDL, kemudian teroksidasi menjadi sel busa. Bersamaan dengan proses ini, sel-sel otot polos bermigrasi menembus elatin lamina interna dan berprolifrasi pada tunika intima untuk menyusun matriks elastin, kolagen, dan proteoglikan menggantikan ekstraseluler dan intraseluler lipid yang terdeposit pada tunika intima.

C.   Artherosklerosis Koroner

     Aterosklerosis koroner. Aterosklerosis dapat berkembang pada arteri koroner seperti LAD, LCX, dan RCA serta dapat menimbulkan komplikasi penyakit jantung koroner seperti thrombotic coronary occlusion, myocardial infarctions, keluhan acute coronary syndrome, dan umumnya pasien berakhir dengan kematian.

D.   Faktor Risiko

    Faktor risiko aterosklerosis terdiri dari dua kelompok faktor, yaitu yang berpeluang untuk dimodifikasi atau tidak, dan yang tergolong tradisional atau moderen. 

1. Faktor risiko yang dapat dimodifikasi meliputi hiperlipidemia, hipertensi, merokok, diabetes melitus, peningkatan homocysteine, faktor hemostasis dan trombosis, infeksi virus herpes dan Chlamydia pneumoniae, kegemukan, serta pola hidup dan stress.

2. Faktor risiko yang tidak dapat dimodifikasi meliputi umur, jenis kelamin, dan sejarah keluarga.  

3.    Faktor risiko yang masuk kategori tradisional meliputi umur, jenis kelamin, status sosial-ekonomi, sejarah keluarga, merokok, konsentrasi kolesterol dalam LDL dan HDL, hipertensi, obesitas, diabetes melitus, dan inaktivitas fisik.

4. Faktor risiko yang masuk ketagori new and emerging risk factor, yaitu C- reactive protein, homocysteine, oxidative stress, dan lipoprotein(a).

            Obesitas/kegemukan. Obesitas dimengerti sebagai kondisi gemuknya badan akibat asupan kalori yang melebihi keperluan tubuh. Istilah ini juga digunakan untuk seseorang yang bobot badannya  lebih berat 30% atau lebih dari bobot badan norma). Terdapat dua kriteria obesitas, yaitu kelebihan bobot badan dan obes. Disebut obes jika sudah menderita sakit dan memiliki dampak patologis. Sebagaimana disinyalir oleh WHO (2005), pada tahun 2015 diperkirakan 2.3 miliar orang dewasa mengalami kelebihan bobot badan dan 700 juta di antaranya menderita obes. Faktor pengendali obesitas meliputi faktor genetik, tingkah laku, lingkungan, fisiologi, sosial, dan budaya . Dalam dua dekade terakhir, obesitas lebih banyak disebabkan oleh faktor tingkah laku dan lingkungan (WHO 2005). Faktor genetik diperkirakan memberikan kontribusi perubahan Indeks Massa Tubuh (IMT) sebanyak 50%-90%. Menurut WHO (2005), seseorang disebut kelebihan bobot badan jika IMT-nya lebih dari 25 dan disebut menderita obesitas jika IMT-nya lebih dari 30. Diperkirakan terdapat lebih dari 200 gen faktor genetik obesitas. Gen-gen faktor genetik obesitas tersebut meliputi Melanocortin 4 Receptor (MC4R), Proopiomelanocortin (POMC), leptin dan reseptor leptin, Peroxisome Proliferator Activated Receptor Gamma (PPARϒ), Uncoupling Proteins (UCP1, UCP2, UCP3), Fatty Acid Binding Protein 2 (FABP2), melanocortin receptors (MC3R, MC4R, MC5R), neuropeptide Y (NPY), hormone sensitive lipase (HSL).

E.   Peran HDL dalam  Mencegah Aterosklerosis

        Hubungan antara konsentrasi HDL-C dan risiko penyakit jantung koroner tidak diragukan lagi; diperkirakan sebesar 40%-60% dipengaruhi oleh faktor risiko berbasis pada aspek genetik atau sering disebut sebagai genome-wide association. Faktor risiko lainnya yang memengaruhi penurunan konsentrasi HDL-C meliputi jenis kelamin, umur, obesitas, merokok, alkohol, metabolik sindrom, serta obat-obatan seperti steroid, niasin, statin, dan fibrates.

        Di antara faktor-faktor risiko tersebut, obesitas dan IMT memiliki korelasi kuat dengan konsentrasi HDL-C (Backer et al. 1998; Singh et al. 2007). Untuk setiap penurunan bobot badan sebesar 1kg, konsentrasi HDL-C meningkat sebesar 0.35mg/dL (Ginsberg 2000). bahwa selain peningkatan konsentrasi trigliserida, resistensi insulin, obesitas abdominal, dan tekanan darah, rendahnya konsentrasi HDL-C memperkuat cluster faktor risiko munculnya metabolik sindrom.  Konsentrasi HDL-C dikatakan rendah jika nilainya kurang dari 40mg/dL). Kondisi ini ditemui pada 30%-50% pasien penyakit jantung dan menjadi penyebab kematian di hampir seluruh belahan. Hasil kajian komprehensif menunjukkan bahwa untuk setiap peningkatan 1mg/dL HDL-C, risiko penyakit jantung koroner pada pria dan wanita menurun sebesar 2%-3).  Disampaikan bahwa secara epidemiologis, LDL dan HDL merupakan faktor risiko penyakit jantung koroner yang bersifat independen.  Penelitian clinical trial obat penurun LDL menunjukkan bahwa obat tersebut dapat menurunkan kejadian klinis sampai 30%-45%, namun sisanya tetap berisiko terhadap penyakit jantung koroner yang ternyata disebabkan oleh konsentrasi HDL-C yang rendah. Penemuan ini memperkuat argumentasi bahwa strategi meningkatkan konsentrasi HDL-C sangat penting untuk mencegah penyakit jantung koroner.

ANTIHIPERLIPIDEMIA

Hiperlipidemia adalah suatu kondisi  kadar lipid darah yang melebihi kadar normalnya. Hiperlipidemia disebut juga peningkatan lemak dalam darah dan karena sering disertai peningkatan beberapa fraksi lipoprotein, disebut juga hiperlipoproteinemia. Hiperlipidemik dapat berupa hiperkolesterolemia dan hipertrigliseridemia. Lemak (disebut juga lipid) adalah zat yang kaya energi, yang berfungsi sebagai sumber energi utama untuk proses metabolisme tubuh. Lemak diperoleh dari makanan atau dibentuk di dalam tubuh, terutama di hati dan bisa disimpan di dalam sel-sel lemak untuk digunakan di kemudian hari. Sel-sel lemak juga melindungi tubuh dari dingin dan membantu melindungi tubuh terhadap cedera. Lemak merupakan komponen penting dari selaput sel, selubung saraf yang membungkus sel-sel saraf serta empedu. Dua lemak utama dalam darah adalah kolesterol dan trigliserida. Lemak mengikat dirinya pada protein tertentu sehingga bisa larut dalam darah; gabungan antara lemak dan protein ini disebut lipoprotein. Lipoprotein yang utama adalah :

1.         Kilomikron

2.         VLDL(Very Low Density Lipoproteins)

3.         LDL (Low Density Lipoproteins)

4.         HDL(High Density Lipoproteins)

A. Sintesis dan metabolisme

1.         Kilomikron

Kilomikron adalah lipoprotein yang paling besar, dibentuk di usus dan membawa trigliserida yang berasal dari makanan. Beberapa ester kolestril juga terdapat pada kilomikron. Kilomikron melewati duktus toraksikus ke aliran darah. Trigliserida dikeluarkan dari kilomikron pada jaringan ekstrahepatis melalui suatu jalur yang berhubungan dengan VLDL yang mencakup hidrolisi oleh sistem lipase lipoprotein (LPL), suatu penurunan progresif pada diameter partikel terjadi ketika trigliserida di dalam inti tersebut dikosongkan. Lipid permukaan , yakni apo-A-1, apo-A-II, dan apo-C, ditransfer ke dalam hepatosit.

2.         Lipoportein berdensitas sangat rendah (VLDL)

Hati mensekresikan VLDL yang berfungsi sebagai sarana untuk mengekspor trigliserida ke jaringan perifer. VLDL mengandung Apo-B-100 dan Apo-C. trigliserida VLDL dihidrolisis oleh lipase lipoprotein menghasilkan asam lemak bebas untuk disimpan didalam jaringan seperti di otot jantung dan otot rangka. Hasil dari deplesi trigliserida menghasilkan sisa yang disebut lipoprotein berdensitas menengah (IDL). Partikel LDL mengalami endositosis secara langsung oleh hati, sisa HDL dikonversi menjadi LDL dengan menghilangkan trigliserida yang diperantaraioleh lipase hati. Proses tersebut menjelaskan fenomena klinis pergeseran beta (beta shift). Peningkatan VLDL dalam plasma dapat disebabkan karena peningkatan sekresi precursor VLDL dan juga penurunan katabolisme LDL.

3.             Lipoprotein berdensitas rendah (LDL)

Katabolisme LDL terutama terjadi didalam hepatosit dan dalam sebagian besar sel bernukleus melibatkan endositosis yang diperantarai oleh reseptor berafinitas tinggi. Ester kolesteril dari inti LDL kemudian dihidrolisis, yang menghasilkan kolesterol bebas untuk sintesis membrane sel. Ses-sel juga mendapatkan kolesterol dari sintesis de-novo melalui suatu jalur yang melibatkan pembentukan asam mevalonat yang dikatalisis oleh HMG koA reduktase. Hati memainkan peran utama dalam pengolahan kolesterol tubuh. Tidak seperti sel lainnya, hepatosit mampu mengeliminasi kolesterol dari tubuh melalui sekresi kolesterol dalam empedu dan mengkonversikan kolesterol menjadi asam empedu yang juga disekresikan dalam empedu.

4.         Lipoprotein Berdensitas Tinggi (HDL)

Apolipoprotein disekresi oleh hati dan usus. Sebagian besar lipid dari permukaan satu lapis kilomikron dan VLDL selama liposis. HDL juga mendapatkan kolesterol dari jaringan perifer dari suatu jalur yang melindungi homeostasis kolesterol sel. HDL juga dapat membawa ester kolestril langsung ke hati melalui suatu reseptor pengait/ docking (reseptor scavenger, SR-BI) yang tidak melakukan endositosis terhadap lipoprotein.

 B. Klasifikasi Hiperlipidemia

Hiperlipidemia herediter ( hiperlipoproteinemia) adalah kadar kolseterol dan trigliserida yang sangat tinggi, yang sifatnya diturunkan. Hiperlipidemia herediter mempengaruhi system tubuh dalam fungsi metabolisme dan membuang lemak (Balai Informasi Tekhnologi Lipi, 2009). Terdapat 5 jenis hiperlipoproteinemia yang masing-masing memiliki gambaran lemak darah serta resiko yang berbeda :

1.         Hiperlipoproteinemia tipe I

Disebut juga hiperkilomikronemia familial, merupakan penyakit keturunan yang jarang terjadi dan ditemukan pada saat lahir. Dimana tubuh penderita tidak mampu membuang kilomikron dari dalam darah. Anak-anak dan dewasa muda dengan kelainan ini mengalami serangan berulang dari nyeri perut. Hati dan limpa membesar, pada kulitnya terdapat pertumbuhan lemak berwarna  kuning pink (xantoma eruptif). Pemeriksaan darah menunjukkan kadar trigliserida yang sangat tinggi. Penyakit ini tidak menyebabkan terjadi aterosklerosistetapi bisa menyebabkan pankreatitis, yang bisa berakibat fatal Penderita diharuskan menghindari semua jenis lemak (baik lemah jenuh, lemak tak jenuh maupun lemak tak jenuh ganda).

2.         Hiperlipoproteinemia tipe II

Disebut juga hiperkolesterolemia familial, merupakan suatu penyakit keturunan yang mempercepat terjadinya aterosklerosis dan kematian dini, biasanya karena serangan jantung. Kadar kolesterol LDLnya tinggi. Endapan lemak membentuk pertumbuhan xantoma di dalam tendon dan kulit. 1 diantara 6 pria penderita penyakit ini mengalami serangan jantung pada usia 40 tahun dan 2 diantara 3 pria penderita penyakit ini mengalami serangan jantung pada usia 60 tahun. Penderita wanita juga memiliki resiko, tetapi terjadinya lebih lambat. 1 dari 2 wanita penderita penyakit ini akan mengalami serangan jantung pada usia 55 tahun. Orang yang memiliki 2 gen dari penyakit ini (jarang terjadi) bisa memiliki kadar kolesterol total sampai 500-1200 mg/dL dan seringkali meninggal karena penyakit arteri koroner pada masa kanak-kanak. Tujuan pengobatan adalah untuk menghindari faktor resiko, seperti merokok, danobesitas, serta mengurangi kadar kolesterol darah dengan mengkonsumsi obat-obatan. Penderita diharuskan menjalani diet rendah lemak atau tanpa lemak, terutama lemak jenuh dan kolesterol serta melakukan olah raga secara teratur. Menambahkan bekatul gandum pada makanan akan membantu mengikat lemak di usus. Seringkali diperlukan obat penurun lemak.

3.         Hiperlipoproteinemia tipe III

Merupakan penyakit keturunan yang jarang terjadi, yang menyebabkan tingginya kadar kolesterol VLDL dan trigliserida. Pada penderita pria, tampak pertumbuhan lemak di kulit pada masa dewasa awal. Pada penderita wanita, pertumbuhan lemak ini baru muncul 10-15 tahun kemudian. Baik pada pria maupun wanita, jika penderitanya mengalami obesitas, maka pertumbuhan lemak akan muncul lebih awal. Pada usia pertengahan, aterosklerosis seringkali menyumbat arteri dan mengurangi aliran darah ke tungkai. Pemeriksaan darah menunjukkan tingginya kadar kolesterol total dan trigliserida. Kolesterol terutama terdiri dari VLDL. Penderita seringkali mengalami diabetes ringan dan peningkatan kadar asam uratdalam darah. Pengobatannya meliputi pencapaian dan pemeliharaan berat badan ideal serta mengurangi asupan kolesterol dan lemak jenuh. Biasanya diperlukan obat penurun kadar lemak. Kadar lemak hampir selalu dapat diturunkan sampai normal, sehingga memperlambat terjadinya aterosklerosis.

4.         Hiperlipoproteinemia tipe IV

Merupakan penyakit umum yang sering menyerang beberapa anggota keluarga dan menyebabkan tingginya kadar trigliserida. Penyakit ini bisa meningkatkan resiko terjadinya aterosklerosis. Penderita seringkali mengalami kelebihan berat badan dan diabetes ringan. Penderita dianjurkan untuk mengurangi berat badan, mengendalikan diabetes dan menghindari alkohol. Bisa diberikan obat penurun kadar lemak darah.

5.         Hiperlipoproteinemia tipe V

Merupakan penyakit keturunan yang jarang terjadi, dimana tubuh tidak mampu memetabolisme dan membuang kelebihan trigliserida sebagaimana mestinya. Selain diturunkan, penyakit ini juga bisa terjadi akibat :

- Penyalahgunaan alkohol

- Diabetes yang tidak terkontrol dengan baik

- Gagal ginjal

- Makan setelah menjalani puasa selama beberapa waktu.

Jika diturunkan, biasanya penyakit ini muncul pada masa dewasa awal. Ditemukan sejumlah besar pertumbuhan lemak (xantoma) di kulit, pembesaran hati dan limpa serta nyeri perut. Biasanya terjadi diabetes ringan dan peningkatan asam urat. Banyak penderita yang mengalami kelebihan berat badan. Komplikasi utamanya adalah pankreatitis, yang seringkali terjadi setelah penderita makan lemak dan bisa berakibat fatal. Pengobatannya berupa penurunan berat badan, menghindari lemak dalam makanan dan menghindari alkohol. Bisa diberikan obat penurun kadar lemak.

Terapi Farmakologi (Balai Informasi Tekhnologi Lipi, 2009)

Jenis Obat	Contoh	Cara Kerja
Penyerap asam empedu	Kolestiramin Kolestipol	Mengikat asam empedu di usus, dan meningkatkan pembuangan LDL dari aliran darah
Penghambat sintesa protein	Niasin	Mengurangi kecepatan VLDL (VLDL merupakan prekursos dari LDL)
Penghambat HMG Koenzim-A reduktase	Adrenalin, Flufastatin Lovastatin Vlavastatin Sinvastatin	Menghambat pembentukan kolesterol, dan meningkatkan pembuangan LDL dari aliran darah
Derivat asam fibrat	Klofibrat Fenofibrat Gemfibrosil	Meningkatkan pemecahan lemak

PERTANYAAN
1. Apakah klasifikasi dari hyperlipidemia
2. bagaimana mekanisme kerja dari antihyperlipidemia ?
3. bagaimana mekanisme terjadi atrherosklerosis
4.apa faktor penyebab terjadinya artherosklerosis ?
5. terapi apa saja untuk artherosklerosis ?