RAPID (RANDOMIZED PHARMAKOPHORE IDENTIFICATION)    

       Pharmacophore / Invariant - suatu bentuk tiga dimensi spesifik dari sifat biologis yang umum untuk semua konformasi aktif dari serangkaian ligan yang menunjukkan aktivitas tertentu. Pharmacophore: pengaturan 3D fitur penting yang memungkinkan molekul untuk memberikan efek biologis tertentu.

     (IUPAC) sebagai "ensemble fitur sterik dan elektronik diperlukan untuk memastikan interaksi supra-molekul yang optimal dengan struktur target biologis tertentu dan untuk memicu (atau memblokir) respons biologisnya. Menurut definisi ini, pola interaksi molekul bioaktif dengan target mereka direpresentasikan melalui susunan tiga dimensi (3D) fitur abstrak yang mendefinisikan interactiontypesratherthansecfunctionalgroups. Jenis-jenis interaksi ini, misalnya, mencakup pembentukan ikatan hidrogen, interaksi bermuatan, interaksi logam, atau kontak hidrofobik (H) dan aromatik (AR). Selain itu, banyak program pemodelan farmakofora memungkinkan penambahan kendala sterik. Yang disebut volume eksklusi (XVols) ini meniru geometri kantung pengikat dan mencegah pemetaan senyawa yang akan menjadi tidak aktif dalam penilaian eksperimental, dengan memasukkan corong ke dalam permukaan.

Alasan Dilakukan Dalam Penelitian :

1.    Identifikasi farmakofora sangat penting dalam desain obat karena seringkali struktur reseptor yang ditargetkan tidak diketahui tetapi sejumlah molekul yang berinteraksi dengan beberapa  reseptor telah ditemukan oleh eksperimen. Dalam kasus ini farmakofora digunakan sebagai template untuk memperoleh obat yang lebih efektif. Diharapkan bahwa teknik dan hasili akan terbukti dan berguna dalam aplikasi lain seperti skrining database molekuler dan analisis lapangan molekuler komparatif.

Fungsi Pharmachopere

      Dalam kimia komputasi modern, farmakofora digunakan untuk menentukan fitur-fitur penting dari satu atau lebih molekul dengan aktivitas biologis yang sama. Database dari beragam senyawa kimia kemudian dapat dicari untuk lebih banyak molekul yang berbagi fitur yang sama yang diatur dalam orientasi relatif yang sama. Pharmacophores juga digunakan sebagai titik awal untuk mengembangkan model 3D-QSAR. Alat-alat tersebut dan konsep terkait "struktur istimewa", yang didefinisikan sebagai kerangka kerja molekuler yang mampu menyediakan ligan berguna untuk lebih dari satu jenis reseptor atau target enzim oleh modifikasi struktural yang bijaksana.

Masalah Identifikasi Pharmacophore :

       Dalam RAPID, identifikasi invariants geometrik dalam kumpulan ligan fleksibel yang dilambangkan dengan M = {M1, M2, ... Mn}, diperlakukan sebagai proses dua tahap yang menangani dua masalah berikut:

1.    Soal 1 (Pencarian Konformasi) Dengan koleksi ligan M = {M1, M2, ... Mn}, derajat kebebasan untuk masing-masing, dan fungsi energi E, temukan untuk setiap Mi serangkaian konformasi C (Mi) = {Ci1, Ci2, ..., Ciki}, seperti E (Cij) <= THRESHOLD dan d (Cij, Cil)> TOLERANCE untuk l! = J dan 1 <= j, l <= ki, di mana THRESHOLD dan TOLERANCE adalah pra -nilai yang ditentukan dan d (.,.) adalah fungsi jarak

2.    Soal 2 (Invarian Identification) koleksi ligan M = {M1, M2, ... Mn}, di mana setiap Mi memiliki seperangkat konformasi C (Mi) = {Ci1, Ci2, ..., Ciki}, menentukan satu set berlabel poin S dalam R3 dengan properti bahwa untuk semua i E {1, ..., N} ada beberapa Cij EC (Mi) sehingga S adalah kongruen untuk beberapa bagian dari Cij. Solusi S, jika ada, disebut invariant dari M.

Syarat  Konformasi

1.    Hanya derajat kebebasan torsional yang dipertimbangkan karena ini adalah nilai yang menunjukkan variasi besar dalam nilainya.

2.    konformasi acak dengan memilih setiap derajat kebebasan dari rentang yang diizinkan sesuai dengan distribusi yang ditentukan pengguna.

3.    Sebuah minimizer yang efisien digunakan untuk mendapatkan konformasi pada minima energi lokal.

Proses untuk mengembangkan model pharmacophore umumnya melibatkan langkah-langkah berikut:

1.    Pemilihan satu set ligan.

Pilih satu set molekul yang beragam secara struktural yang akan digunakan untuk mengembangkan model farmakofora. Sebagai model farmakofora harus dapat membedakan antara molekul dengan dan tanpa bioaktivitas, himpunan molekul harus mencakup senyawa aktif dan tidak aktif.

2.    Analisis konformasi

Dihasilkan satu set konformasi energi rendah yang mungkin mengandung konformasi bioaktif untuk masing-masing molekul yang dipilih.

3.    Superimpose Molekul

Superimpose ("cocok") semua kombinasi dari konformasi energi rendah dari molekul. Kelompok-kelompok fungsional serupa (bioisosterik) yang umum untuk semua molekul dalam rangkaian dapat dipasang (misalnya, gugus fenil atau gugus asam karboksilat). Set konformasi (satu konformasi dari setiap molekul aktif) yang menghasilkan fit terbaik dianggap sebagai konformasi aktif.

4.    Abstraksi

Transformasikan molekul yang dilapiskan ke dalam representasi abstrak. Misalnya, cincin fenil yang dilapiskan mungkin dirujuk lebih konseptual sebagai elemen farmakofora 'cincin aromatik'. Demikian juga, gugus hidroksi dapat ditunjuk sebagai elemen farmakofor 'hidrogen-ikatan donor / akseptor'.

Validasi - Model farmakofora adalah akuntansi hipotesis untuk aktivitas biologis yang diamati dari sekumpulan molekul yang mengikat target biologis umum. Model ini hanya valid sejauh mampu memperhitungkan perbedaan dalam aktivitas biologis dari berbagai molekul.

PERTANYAAN
1. Bagaimana cara mengaplikasikan pharmacophere dalam drug design ?
2. Sebutkan langkah drug design secara komputerisasi ?
3. Aplikasi dalam kehidupan sehari hari berkaitan dengan pharmacopere?
4.apakah yang dimaksud farmakopor dalam mendisign obat baru?
5. sebutkan fitur farmakopor ?

DAFTAR PUSTAKA
1. Ehrlich, P. Über die constitution des diphtheriegiftes. Deutsch. Med. Wochschr. 1898, 24, 597–600. [CrossRef] 
2. Güner, O.F.; Bowen, J.P. Setting the record straight: The origin of the pharmacophore concept. J. Chem. Inf. Model. 2014, 54, 1269–1283. [CrossRef] [PubMed] 
3. Schueler, F.W. Chemobiodynamics and Drug Design; McGraw-Hill: New York, NY, USA, 1960. 
4. Wermuth, G.; Ganellin, C.R.; Lindberg, P.; Mitscher, L.A. Glossary of terms used in medicinal chemistry (iupac recommendations 1998). Pure Appl. Chem. 1998, 70, 1129–1143.