ARTHEROSKELROSI
DAB ANTIHIPERLIPIDEMIA
Aterosklerosis didefinisikan oleh
Ross (1999b) sebagai pengerasan dan penyempitan arteri secara progresif akibat
timbunan lemak dengan disertai peradangan. Pengerasan arteri ini disebabkan
oleh adanya pusat nekrosis yang berisi sel-sel busa, sisa-sisa seluler,
kolesterol kristal, kalsium, dan dikelilingi oleh kapsula fibrosa (fibrous cap)
yang berisi sel-sel otot polos, makrofag, sel busa, limfosit, kolagen, elastin,
proteoglikan, dan neovaskulerisasi.
ARTHEROSKELROSI
DAB ANTIHIPERLIPIDEMIA
ARTEROSKLEROSIS
Aterosklerosis didefinisikan oleh
Ross (1999b) sebagai pengerasan dan penyempitan arteri secara progresif akibat
timbunan lemak dengan disertai peradangan. Pengerasan arteri ini disebabkan
oleh adanya pusat nekrosis yang berisi sel-sel busa, sisa-sisa seluler,
kolesterol kristal, kalsium, dan dikelilingi oleh kapsula fibrosa (fibrous cap)
yang berisi sel-sel otot polos, makrofag, sel busa, limfosit, kolagen, elastin,
proteoglikan, dan neovaskulerisasi
A.
Mekanisme aterosklerosis.
Pada intinya, mekanisme aterosklerosis
menjelaskan proses terjadinya dan berkembangnya lesi aterosklerosis sampai
timbul komplikasi dan kematian. Menurut Hansson (2009), aterosklerosis bermula
dari akumulasi LDL, pengaktifan endotelium, serta perekrutan sel-T dan
monosit. Monosit mengalami diferensiasi
menjadi makrofag agar dapat melakukan fagositosis lipoprotein termodifikasi dan
berkembang menjadi sel busa. Sel-T bertugas mengenal adanya antigen lokal,
kemudian mengundang respons sel Helper-1 agar terlibat dalam peradangan lokal
dan pertumbuhan lesi aterosklerosis. Sejalan dengan itu sinyal yang bersifat
anti-peradangan muncul, sehingga terjadi pengaturan sistem kekebalan. Aktivasi
peradangan secara intensif mengakibatkan terjadinya komplikasi berupa
proteolisis lokal, kerusakan plak, formasi trombus, iskhemia, dan infark.
B.
Hipotesis Arteroskleresis
Hipotesis aterosklerosis
seperti teori lipid, teori peradangan, teori kepekaan mesenkim, teori
perlukaan, ataupun disfungsi endotel. Teori-teori ini menghasilkan beberapa
hipotesis, tentang timbulnya plak aterosklerosis dan komplikasinya. Williams
& Tabas (1995) menjelaskan bahwa pengembangan hipotesis ini umumnya
berdasarkan pada temuan komponen plak aterosklerosis seperti komponen seluler
(sel otot polos, makrofag, lekosit), komponen jaringan matriks (elastin dan
kolagen), komponen lipid (kolesterol, intra dan ektraseluler lipid), dan
komponen kalsifikasi. Adapun hipotesis yang sering digunakan untuk menjelaskan
mekanisme aterosklerosis meliputi hipotesis disfungsi endotelium, hipotesis
respon peradangan kronis, hipotesis migrasi sel otot polos (dari media ke intima),
hipotesis proliferasi sel otot polos (dalam rangka menghasilkan matriks elastin
dan kolagen pada intima), serta hipotesis terjadinya akumulasi lipid. Berdasarkan hipotesis proliferasi sel otot
polos, growth factor, cytokines, vasoaktif, prostaglandins, leukotrienes, dan
matriks ekstraseluler yang ikut memengaruhi aktivitas sel-sel otot polos. Berdasarkan
teori disfungsi endotel (Gambar 4), dijelaskan bahwa hiperlipidemia, toksin,
hipertensi, merokok, faktor hemodinamik, reaksi imun, dan virus menyebabkan
perlukaan pada sel endotel, sehingga sel endotel melepaskan cytokines seperti
Interluekin1 (IL-1), MCP-1, dan M-CSF untuk memicu adesi monosit pada endotel
bermigrasi sebagai makrofag pada tunika intima, dan melakukan fagositosis LDL,
kemudian teroksidasi menjadi sel busa. Bersamaan dengan proses ini, sel-sel
otot polos bermigrasi menembus elatin lamina interna dan berprolifrasi pada
tunika intima untuk menyusun matriks elastin, kolagen, dan proteoglikan
menggantikan ekstraseluler dan intraseluler lipid yang terdeposit pada tunika
intima.
C.
Artherosklerosis Koroner
Aterosklerosis koroner. Aterosklerosis
dapat berkembang pada arteri koroner seperti LAD, LCX, dan RCA serta dapat
menimbulkan komplikasi penyakit jantung koroner seperti thrombotic coronary
occlusion, myocardial infarctions, keluhan acute coronary syndrome, dan umumnya
pasien berakhir dengan kematian.
D.
Faktor Risiko
Faktor
risiko aterosklerosis terdiri dari dua kelompok faktor, yaitu yang berpeluang
untuk dimodifikasi atau tidak, dan yang tergolong tradisional atau
moderen.
1. Faktor risiko yang dapat
dimodifikasi meliputi hiperlipidemia, hipertensi, merokok, diabetes melitus,
peningkatan homocysteine, faktor hemostasis dan trombosis, infeksi virus herpes
dan Chlamydia pneumoniae, kegemukan, serta pola hidup dan stress.
2. Faktor risiko yang tidak
dapat dimodifikasi meliputi umur, jenis kelamin, dan sejarah keluarga.
3. Faktor risiko yang masuk kategori
tradisional meliputi umur, jenis kelamin, status sosial-ekonomi, sejarah
keluarga, merokok, konsentrasi kolesterol dalam LDL dan HDL, hipertensi,
obesitas, diabetes melitus, dan inaktivitas fisik.
4. Faktor risiko yang masuk
ketagori new and emerging risk factor, yaitu C- reactive protein, homocysteine,
oxidative stress, dan lipoprotein(a).
Obesitas/kegemukan. Obesitas dimengerti sebagai kondisi gemuknya badan
akibat asupan kalori yang melebihi keperluan tubuh. Istilah ini juga digunakan
untuk seseorang yang bobot badannya
lebih berat 30% atau lebih dari bobot badan norma). Terdapat dua
kriteria obesitas, yaitu kelebihan bobot badan dan obes. Disebut obes jika
sudah menderita sakit dan memiliki dampak patologis. Sebagaimana disinyalir
oleh WHO (2005), pada tahun 2015 diperkirakan 2.3 miliar orang dewasa mengalami
kelebihan bobot badan dan 700 juta di antaranya menderita obes. Faktor
pengendali obesitas meliputi faktor genetik, tingkah laku, lingkungan,
fisiologi, sosial, dan budaya . Dalam dua dekade terakhir, obesitas lebih
banyak disebabkan oleh faktor tingkah laku dan lingkungan (WHO 2005). Faktor
genetik diperkirakan memberikan kontribusi perubahan Indeks Massa Tubuh (IMT)
sebanyak 50%-90%. Menurut WHO (2005), seseorang disebut kelebihan bobot badan
jika IMT-nya lebih dari 25 dan disebut menderita obesitas jika IMT-nya lebih
dari 30. Diperkirakan terdapat lebih dari 200 gen faktor genetik obesitas.
Gen-gen faktor genetik obesitas tersebut meliputi Melanocortin 4 Receptor
(MC4R), Proopiomelanocortin (POMC), leptin dan reseptor leptin, Peroxisome
Proliferator Activated Receptor Gamma (PPARϒ),
Uncoupling Proteins (UCP1, UCP2, UCP3), Fatty Acid Binding Protein 2 (FABP2),
melanocortin receptors (MC3R, MC4R, MC5R), neuropeptide Y (NPY), hormone sensitive
lipase (HSL).
E.
Peran HDL dalam Mencegah Aterosklerosis
Hubungan
antara konsentrasi HDL-C dan risiko penyakit jantung koroner tidak diragukan
lagi; diperkirakan sebesar 40%-60% dipengaruhi oleh faktor risiko berbasis pada
aspek genetik atau sering disebut sebagai genome-wide association. Faktor
risiko lainnya yang memengaruhi penurunan konsentrasi HDL-C meliputi jenis
kelamin, umur, obesitas, merokok, alkohol, metabolik sindrom, serta obat-obatan
seperti steroid, niasin, statin, dan fibrates.
Di antara faktor-faktor risiko tersebut,
obesitas dan IMT memiliki korelasi kuat dengan konsentrasi HDL-C (Backer et al.
1998; Singh et al. 2007). Untuk setiap penurunan bobot badan sebesar 1kg,
konsentrasi HDL-C meningkat sebesar 0.35mg/dL (Ginsberg 2000). bahwa selain
peningkatan konsentrasi trigliserida, resistensi insulin, obesitas abdominal,
dan tekanan darah, rendahnya konsentrasi HDL-C memperkuat cluster faktor risiko
munculnya metabolik sindrom. Konsentrasi
HDL-C dikatakan rendah jika nilainya kurang dari 40mg/dL). Kondisi ini ditemui
pada 30%-50% pasien penyakit jantung dan menjadi penyebab kematian di hampir
seluruh belahan. Hasil kajian komprehensif menunjukkan bahwa untuk setiap
peningkatan 1mg/dL HDL-C, risiko penyakit jantung koroner pada pria dan wanita
menurun sebesar 2%-3). Disampaikan bahwa
secara epidemiologis, LDL dan HDL merupakan faktor risiko penyakit jantung
koroner yang bersifat independen.
Penelitian clinical trial obat penurun LDL menunjukkan bahwa obat
tersebut dapat menurunkan kejadian klinis sampai 30%-45%, namun sisanya tetap
berisiko terhadap penyakit jantung koroner yang ternyata disebabkan oleh
konsentrasi HDL-C yang rendah. Penemuan ini memperkuat argumentasi bahwa strategi
meningkatkan konsentrasi HDL-C sangat penting untuk mencegah penyakit jantung
koroner.
ANTIHIPERLIPIDEMIA
Hiperlipidemia adalah suatu
kondisi kadar lipid darah yang melebihi kadar normalnya. Hiperlipidemia
disebut juga peningkatan lemak dalam darah dan karena sering disertai
peningkatan beberapa fraksi lipoprotein, disebut juga hiperlipoproteinemia.
Hiperlipidemik dapat berupa hiperkolesterolemia dan hipertrigliseridemia. Lemak
(disebut juga lipid) adalah zat yang kaya energi, yang berfungsi
sebagai sumber energi utama untuk proses metabolisme tubuh. Lemak diperoleh
dari makanan atau dibentuk di dalam tubuh, terutama di hati dan bisa disimpan
di dalam sel-sel lemak untuk digunakan di kemudian hari. Sel-sel lemak juga
melindungi tubuh dari dingin dan membantu melindungi tubuh terhadap cedera.
Lemak merupakan komponen penting dari selaput sel, selubung saraf yang
membungkus sel-sel saraf serta empedu. Dua lemak utama dalam darah adalah kolesterol dan trigliserida.
Lemak mengikat dirinya pada protein tertentu sehingga bisa larut dalam darah;
gabungan antara lemak dan protein ini disebut lipoprotein.
Lipoprotein yang utama adalah :
1. Kilomikron
2. VLDL(Very
Low Density Lipoproteins)
3. LDL (Low
Density Lipoproteins)
4. HDL(High
Density Lipoproteins)
A. Sintesis dan
metabolisme
1. Kilomikron
Kilomikron
adalah lipoprotein yang paling besar, dibentuk di usus dan membawa trigliserida
yang berasal dari makanan. Beberapa ester kolestril juga terdapat pada
kilomikron. Kilomikron melewati duktus toraksikus ke aliran darah. Trigliserida
dikeluarkan dari kilomikron pada jaringan ekstrahepatis melalui suatu jalur
yang berhubungan dengan VLDL yang mencakup hidrolisi oleh sistem lipase
lipoprotein (LPL), suatu penurunan progresif pada diameter partikel terjadi
ketika trigliserida di dalam inti tersebut dikosongkan. Lipid permukaan , yakni
apo-A-1, apo-A-II, dan apo-C, ditransfer ke dalam hepatosit.
2. Lipoportein
berdensitas sangat rendah (VLDL)
Hati
mensekresikan VLDL yang berfungsi sebagai sarana untuk mengekspor trigliserida
ke jaringan perifer. VLDL mengandung Apo-B-100 dan Apo-C. trigliserida VLDL
dihidrolisis oleh lipase lipoprotein menghasilkan asam lemak bebas untuk
disimpan didalam jaringan seperti di otot jantung dan otot rangka. Hasil dari
deplesi trigliserida menghasilkan sisa yang disebut lipoprotein berdensitas
menengah (IDL). Partikel LDL mengalami endositosis secara langsung oleh hati,
sisa HDL dikonversi menjadi LDL dengan menghilangkan trigliserida yang diperantaraioleh
lipase hati. Proses tersebut menjelaskan fenomena klinis pergeseran beta (beta
shift). Peningkatan VLDL dalam plasma dapat disebabkan karena peningkatan
sekresi precursor VLDL dan juga penurunan katabolisme LDL.
3. Lipoprotein
berdensitas rendah (LDL)
Katabolisme
LDL terutama terjadi didalam hepatosit dan dalam sebagian besar sel bernukleus
melibatkan endositosis yang diperantarai oleh reseptor berafinitas tinggi.
Ester kolesteril dari inti LDL kemudian dihidrolisis, yang menghasilkan
kolesterol bebas untuk sintesis membrane sel. Ses-sel juga mendapatkan
kolesterol dari sintesis de-novo melalui suatu jalur yang melibatkan
pembentukan asam mevalonat yang dikatalisis oleh HMG koA reduktase. Hati
memainkan peran utama dalam pengolahan kolesterol tubuh. Tidak seperti sel lainnya,
hepatosit mampu mengeliminasi kolesterol dari tubuh melalui sekresi kolesterol
dalam empedu dan mengkonversikan kolesterol menjadi asam empedu yang juga
disekresikan dalam empedu.
4. Lipoprotein
Berdensitas Tinggi (HDL)
Apolipoprotein
disekresi oleh hati dan usus. Sebagian besar lipid dari permukaan satu lapis
kilomikron dan VLDL selama liposis. HDL juga mendapatkan kolesterol dari
jaringan perifer dari suatu jalur yang melindungi homeostasis kolesterol sel.
HDL juga dapat membawa ester kolestril langsung ke hati melalui suatu reseptor
pengait/ docking (reseptor scavenger, SR-BI) yang tidak melakukan endositosis
terhadap lipoprotein.
B. Klasifikasi
Hiperlipidemia
Hiperlipidemia
herediter ( hiperlipoproteinemia) adalah kadar kolseterol dan trigliserida yang
sangat tinggi, yang sifatnya diturunkan. Hiperlipidemia herediter mempengaruhi
system tubuh dalam fungsi metabolisme dan membuang lemak (Balai Informasi
Tekhnologi Lipi, 2009). Terdapat 5 jenis hiperlipoproteinemia yang masing-masing
memiliki gambaran lemak darah serta resiko yang berbeda :
1. Hiperlipoproteinemia
tipe I
Disebut
juga hiperkilomikronemia familial, merupakan penyakit keturunan
yang jarang terjadi dan ditemukan pada saat lahir. Dimana tubuh penderita tidak
mampu membuang kilomikron dari dalam darah. Anak-anak dan dewasa muda dengan
kelainan ini mengalami serangan berulang dari nyeri perut. Hati dan limpa
membesar, pada kulitnya terdapat pertumbuhan lemak berwarna kuning pink (xantoma
eruptif). Pemeriksaan darah menunjukkan kadar trigliserida yang sangat
tinggi. Penyakit ini tidak menyebabkan terjadi aterosklerosistetapi
bisa menyebabkan pankreatitis, yang bisa berakibat fatal Penderita
diharuskan menghindari semua jenis lemak (baik lemah jenuh, lemak tak jenuh
maupun lemak tak jenuh ganda).
2. Hiperlipoproteinemia
tipe II
Disebut
juga hiperkolesterolemia familial, merupakan suatu penyakit
keturunan yang mempercepat terjadinya aterosklerosis dan kematian dini,
biasanya karena serangan jantung. Kadar kolesterol LDLnya tinggi. Endapan lemak
membentuk pertumbuhan xantoma di dalam tendon dan
kulit. 1 diantara 6 pria penderita penyakit ini mengalami serangan jantung pada
usia 40 tahun dan 2 diantara 3 pria penderita penyakit ini mengalami serangan
jantung pada usia 60 tahun. Penderita wanita juga memiliki resiko, tetapi
terjadinya lebih lambat. 1 dari 2 wanita penderita penyakit ini akan mengalami
serangan jantung pada usia 55 tahun. Orang yang memiliki 2 gen dari
penyakit ini (jarang terjadi) bisa memiliki kadar kolesterol total sampai
500-1200 mg/dL dan seringkali meninggal karena penyakit arteri
koroner pada masa kanak-kanak. Tujuan pengobatan adalah untuk
menghindari faktor resiko, seperti merokok, danobesitas, serta
mengurangi kadar kolesterol darah dengan mengkonsumsi obat-obatan. Penderita
diharuskan menjalani diet rendah lemak atau tanpa lemak, terutama lemak jenuh
dan kolesterol serta melakukan olah raga secara teratur. Menambahkan bekatul
gandum pada makanan akan membantu mengikat lemak di usus. Seringkali diperlukan
obat penurun lemak.
3. Hiperlipoproteinemia
tipe III
Merupakan
penyakit keturunan yang jarang terjadi, yang menyebabkan tingginya kadar
kolesterol VLDL dan trigliserida. Pada penderita pria, tampak pertumbuhan lemak
di kulit pada masa dewasa awal. Pada penderita wanita, pertumbuhan lemak ini
baru muncul 10-15 tahun kemudian. Baik pada pria maupun wanita, jika
penderitanya mengalami obesitas, maka pertumbuhan lemak akan muncul
lebih awal. Pada usia pertengahan, aterosklerosis seringkali menyumbat arteri dan
mengurangi aliran darah ke tungkai. Pemeriksaan darah menunjukkan tingginya
kadar kolesterol total dan trigliserida. Kolesterol terutama terdiri dari VLDL.
Penderita seringkali mengalami diabetes ringan dan peningkatan
kadar asam uratdalam darah. Pengobatannya meliputi pencapaian dan
pemeliharaan berat badan ideal serta mengurangi asupan kolesterol dan lemak
jenuh. Biasanya diperlukan obat penurun kadar lemak. Kadar lemak hampir selalu
dapat diturunkan sampai normal, sehingga memperlambat terjadinya
aterosklerosis.
4. Hiperlipoproteinemia
tipe IV
Merupakan
penyakit umum yang sering menyerang beberapa anggota keluarga dan menyebabkan
tingginya kadar trigliserida. Penyakit ini bisa meningkatkan resiko terjadinya
aterosklerosis. Penderita seringkali mengalami kelebihan berat badan dan
diabetes ringan. Penderita dianjurkan untuk mengurangi berat badan,
mengendalikan diabetes dan menghindari alkohol. Bisa diberikan obat penurun
kadar lemak darah.
5. Hiperlipoproteinemia
tipe V
Merupakan
penyakit keturunan yang jarang terjadi, dimana tubuh tidak mampu memetabolisme
dan membuang kelebihan trigliserida sebagaimana mestinya. Selain diturunkan,
penyakit ini juga bisa terjadi akibat :
-
Penyalahgunaan alkohol
- Diabetes
yang tidak terkontrol dengan baik
- Gagal
ginjal
- Makan
setelah menjalani puasa selama beberapa waktu.
Jika
diturunkan, biasanya penyakit ini muncul pada masa dewasa awal. Ditemukan
sejumlah besar pertumbuhan lemak (xantoma) di kulit, pembesaran hati dan limpa
serta nyeri perut. Biasanya terjadi diabetes ringan dan peningkatan asam urat.
Banyak penderita yang mengalami kelebihan berat badan. Komplikasi utamanya
adalah pankreatitis, yang seringkali terjadi setelah penderita makan lemak dan
bisa berakibat fatal. Pengobatannya berupa penurunan berat badan, menghindari
lemak dalam makanan dan menghindari alkohol. Bisa diberikan obat penurun kadar
lemak.
Terapi Farmakologi
(Balai Informasi Tekhnologi Lipi, 2009)
|
Jenis Obat
|
Contoh
|
Cara Kerja
|
|
Penyerap asam empedu
|
Kolestiramin
Kolestipol
|
Mengikat asam empedu di usus, dan meningkatkan
pembuangan LDL dari aliran darah
|
|
Penghambat sintesa protein
|
Niasin
|
Mengurangi kecepatan VLDL (VLDL merupakan prekursos
dari LDL)
|
|
Penghambat HMG
Koenzim-A reduktase
|
Adrenalin, Flufastatin
Lovastatin
Vlavastatin
Sinvastatin
|
Menghambat pembentukan kolesterol, dan meningkatkan
pembuangan LDL dari aliran darah
|
|
Derivat asam fibrat
|
Klofibrat
Fenofibrat
Gemfibrosil
|
Meningkatkan pemecahan lemak
|
PERTANYAAN
1. Apakah klasifikasi dari hyperlipidemia
2. bagaimana mekanisme kerja dari antihyperlipidemia ?
3. bagaimana mekanisme terjadi atrherosklerosis
4.apa faktor penyebab terjadinya artherosklerosis ?
5. terapi apa saja untuk artherosklerosis ?
